喜欢天空，喜欢摄影的普通高中生森宫依人（冈本信彦 配音）和体弱的姐姐森工苍乃（中原麻衣 配音）相依为命。在一次拍摄天空的过程中，依人和命定的少女四方茉莉（能登麻美子 配音）相遇，这个活泼开朗的女孩让依人很有好感。因为一些意外，茉莉住进了依人的家，和依人的同学石月真名（本多阳子 配音）等也成为了好友。恰巧的是，真名的妹妹小依（清水爱 配音）和依人的姐姐苍乃住在同一家医院。于是，依人和真名等的联系更加紧密了。随后出现的一些事件，让依人认识到原来茉莉是传说中的“夜娲人”，拥有超强能力和不死之身，而许多事情的真相依人却还不知晓……

幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。

由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。　　就这样，理树成为了LB中的一份子，整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平凡的委托。在相处的过程中，本来行为举止十分怪异的同伴们渐渐的变得可爱起来，理树也逐渐敞开了紧闭的心门，找回了久违的快乐。他开始明白，只要有一颗开朗向上的心，这样的生活一定能够继续下去直到永远。