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繁华大都会日本东京，迎来了一年一度的愚人节。有交流障碍的医院清洁工新田步（户田惠梨香 饰）鼓起勇气打电话给外科医生牧野亘（松坂桃李 饰），宣布自己已经怀孕的事实。谁知对方矢口否认孩子和自己相关，更当成一个恶劣的玩笑，之后继续招蜂引蝶。新田一气之下，杀到了牧野所在的意大利餐厅，结果引发了难以收场的大混乱。那边厢，自称皇族的樱小路夫妇（里见浩太朗 & 富司纯子 饰）在出租车司机（泷藤贤一 饰）的带领下游览东京，度过他们难得的二人时光。另一头的街上，黑道大哥宇田川勇司（寺岛进 饰）带着小弟（高桥努 饰）劫走了小学生江藤理香（浜辺美波 饰），却并不着急索要赎金。警察局一方，小野刑警（高岛政伸 饰）则与神秘的占卜婆婆（りりィ 饰）相周旋。
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名门高中椚椚丘中学的垫底班级3年E班，在新一学年迎来了一个奇怪的老师（二宫和也 配音）。这个老师长着圆圆的黄色大脑袋以及黏滑恶心的触角，原来他就是不久前将月亮炸成月牙的罪魁祸首。日本防务省特种部队的精英乌间惟臣（椎名桔平 饰）向学生们介绍了怪物的情况，他拥有20马赫的超快速度，人类寻常的武器对他完全不起作用。为了阻止怪物一年后摧毁地球的阴谋，人类必须想方设法除掉他。而怪物自告奋勇愿意出任3年E班的班主任，于是乎手无缚鸡之力的学生们担当起刺杀怪物的重任。此后，学生们接受了乌间的严格培训，而杀手比琪（知英 饰）、智能机器人自律思考固定炮台（桥本环奈 饰）、转学生堀部系成（加藤清史郎 饰）以及教官鹰冈明（高岛政伸 饰）等强大对手也相继来到这间暗杀教室内，搞怪的“杀老师”将面临永无止息的刺杀行动……
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2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。 SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时…