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美国陆军特种部队老兵约翰·兰博在美国亚利桑那州与墨西哥边境隐姓埋名多年，并在好友家过着朴实的农场生活，偶尔协助当地救援遭遇山难的旅客。 好友的孙女在即将离家就读大学前，得到当年抛弃自己的生父消息，因而冒险进入未知的墨西哥，却遭到当地人口贩子绑架，并以毒品控制送到妓院接客；约翰·兰博得知后前往墨西哥展开救援行动，并誓言要将该集团彻底歼灭……
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讨债人弗兰奇和苏继续从事他们最擅长的事业——为他们的老板汤米追讨欠款，欠债人都是来自各行各业的狠角色。他们受命前往拉斯维加斯向一个有着复杂背景的赌场老板收债，这个老板碰巧是苏的前女友。同时，一个臭名昭著的毒贩正在追杀弗兰奇和苏，为死去的兄弟报仇。面对四面八方的危险，这对好拍档别无退路，只能拼死一搏。
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西尔维斯特·史泰龙回归[第一滴血5]，并有望执导。除主演外，据悉史泰龙将操刀剧本，故事围绕兰博为营救朋友之女与墨西哥毒枭展开殊死搏斗展开。制片艾威·勒纳([敢死队]系列)。该系列首部于1982年上映，2008年史泰龙曾自导自演[第一滴血4]。[第一滴血5]将在本届戛纳电影节预售，9月开拍。