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本片根据纽约市的英籍神经医师奥利佛·萨克斯（Oliver Sacks）的同名回忆录改编。1969年，羞怯内向但对实验充满热忱的脑科医生马尔科姆·塞尔（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）来到纽约市布朗克斯区一家医院，对院内的强直性昏厥证患者进行治疗。在护士埃莉诺（朱莉·卡夫娜 Julie Kavner 饰）的帮助和鼓励下，塞尔医生对病人大胆用药，使一群昏厥几十年的患者重获新生，尤其对患者伦纳德·洛（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro）效果尤为明显。但令人意外的是，患者们在苏醒后不久，又纷纷出现了病情恶化的趋势……
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卡洛琳（艾伦·巴金 Ellen Barkin 饰）是一位不幸的单身母亲，她带着儿子托比（莱昂纳多·迪卡普里奥 Leonardo DiCaprio 饰）离开了有暴力倾向的男友，辗转于不同的城市，只为能够赚钱养家糊口。在西雅图，卡洛琳认识了卡车司机德怀特（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro 饰），在德怀特的身上，她找到了久违的爱情的感觉。
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20世纪80年代初，来自匹兹堡的瑞泽·夏普（西尔维斯特·史泰龙 Sylvester Stallone 饰）和基德·麦克唐（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro 饰）上演了两场倾倒世人的经典拳击比赛。但在1984年的赛后不久，如日中天的瑞泽突然宣布退役，并很快花光所有财产，重新变回为了生计而出卖劳动力的普通工人。与之相对，基德也持续下滑，代言各种不入流的广告，靠卖嘴皮子打发时光。2014年的某天，瑞泽当年的经纪人之子小但丁（Mason Mackie 饰）找上门来，邀请他参与某款游戏的制作。谁知在制作现场，瑞泽和不请自来的基德大打出手，二人乱斗的视频在网络上疯传，他们的三十周年纪念之战也重新提上日程。
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迈克尔（阿尔·帕西诺 饰）是美利坚黑手党科利昂家族的头目。 迈克尔的父亲维托·安多里尼（罗伯特·德尼罗 饰）出生于意大利科利昂镇。1901年，维托的父亲安东尼奥、兄长保罗、母亲（玛丽亚·卡塔 饰）都死于黑手党西乔家族之手。9岁的维托只得漂洋过海逃亡美利坚谋生。入境时，海关官员（理查德·沃森 饰）将其名姓登记为维托·科利昂。 1958年，迈克尔为儿子安东尼（詹姆斯·古纳瑞斯 饰）举办了初领圣体的聚会，不想当晚便遭遇暗杀。迈克尔侥幸躲过一劫，两名杀手却被人灭口。 维托在异国他乡如何生存？他身负的血海深仇能否得报？想要迈克尔性命的是谁？将杀手灭口的又是谁？