上一集与胡巴分别后，天荫（井柏然 饰）带着小岚（白百何 饰）踏上寻父之路，在义薄云天的天师堂堂主云大哥（杨祐宁 饰）的帮助下，二人得知天荫父亲宋戴天的护妖轨迹；而重回永宁村的胡巴再度被妖王追杀，颠沛流离逃亡时结识大赌徒屠四谷（梁朝伟 饰）和一只妖怪，三人一起过着相依为命的生活，但又因屠四谷欠下的巨额赌债横生诸多波折。与此同时 ，江湖盛传小妖王胡巴的重金悬赏令，妖界大军、天师精英、绿林草莽闻风而动，多方势力为抢夺胡巴在清水镇掀起腥风血雨。千钧一发之际，念子心切的天荫和小岚通过天师堂找到胡巴并一起逃离险境。岂料，一场更大的惊天阴谋尾随而至，伺机而动……

初入职场的秦明（张耀 饰）为了调查母亲遇害的谜团时意外被卷入一宗凶杀案，因此结识了安然（汤敏 饰）、林涛（彭楚粤 饰）、环环（马昕墨 饰）等一众法医和警员。剧中每一个案件背后都是一个社会话题，每一个案件独立却又与一个巨大阴谋有着千丝万缕的联系。剧集根据《法医秦明》系列的第一部作品改编。