从小就立志当医生不愿当公主的珍珠离开了国王叔叔，与贾大波骑士和佐格龙组成了一支云游四海为病人治病疗伤的三人飞行医生团队。他们一路上救治了晒伤的美人鱼、多角的独角兽和打喷嚏的狮子等病人。然而，恶劣的暴风雨天气迫使他们降落在国王的宫殿，珍珠被国王软禁了起来，佐格和贾大波也被士兵们驱逐。。。

因故在伦敦盘桓期间，杰克·斯派罗船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）被英国国王的士兵抓住。原来传说中的“不老泉”重现世间，为了赶在西班牙之前得手。英国国王乔治二世（Richard Griffiths 饰）希望杰克和巴波萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）联手出海寻找。倔强傲慢的杰克断然拒绝，阴差阳错进入了假杰克船长的巢穴，更由此邂逅了旧老情人安吉莉卡（佩妮洛普·克鲁兹 Penélope Cruz 饰）。各种因素促使迫使他加入了安吉莉卡的船队，更和她的父亲——臭名昭著海盗“黑胡子”（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）搅在了一起。新的冒险就在这纷乱中展开，无数的危险和诱惑等在大海的另一边…