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道森（詹姆斯·麦斯登 James Marsden 饰）和阿曼达（米歇尔·莫娜汉 Michelle Monaghan 饰）曾经是一对情侣，两人交往多年，感情十分要好。然而，来自家庭的反对和生活的变故令阿曼达渐渐远离了道森，而道森则在一场突发意外中失手杀人，锒铛入狱。得知了道森入狱的消息，善良的阿曼达前去探望，然而，自认为配不上阿曼达的道森避而不见，久而久之，阿曼达只能放弃。
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琴（法米克·詹森 Famke Janssen 饰）的死亡在X战警中造成了持续的影响，斯科特和金刚狼罗根（休•杰克曼 Hugh Jackman 饰）恍然若失。学院的教学任务落在了风暴女（哈莉•贝瑞 Halle Berry 饰）和金刚狼等人的肩上，异种人在这里才能得到身份的认同。某公司从一名异种人儿童的基因中提取出了还原变异的X基因的“解药”，可以令异种人的身体与常人无异，解药的问世在异种人中引起了强烈反响，万磁王（伊安•麦克莱恩 Ian McKellen 饰）四处联系不愿改变体质的异种人，试图用暴力反抗人类社会的不公平待遇。金刚狼等人发现琴并未死去，而且她被唤醒的第二重人格拥有极为强大的力量，X教授（帕特里克•斯图尔特 Patrick Stewart 饰）和万磁王各自争取琴，她成为了改变异种人世界的关键人物…
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十八岁的伊恩（乔什·朱克曼 Josh Zuckerman 饰）一直被好友奚落为“美国最后一个处男”，他一直被发好人卡，泡妞技术还不如14岁的弟弟。在网上认识一个叫“DANIELLE”的女孩后，似乎转机到来了，对方答应只要他前往诺克斯维尔市见他，就会和他发生关系。带着破处的愿望，伊恩与两个好友——万人迷兰斯（克拉克·杜克 Clark Duke 饰）和假小子费莉西亚（阿曼达·克鲁 Amanda Crew 饰）一起上路了。其实费莉西亚是伊恩一直很有好感的女孩，但是她似乎一直钟情兰斯，三个人同行一路，遇到各种爆笑奇事，也渐渐发现自己心底真正的情感需求…