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道森(詹姆斯·麦斯登 James Marsden 饰)和阿曼达(米歇尔·莫娜汉 Michelle Monaghan 饰)曾经是一对情侣,两人交往多年,感情十分要好。然而,来自家庭的反对和生活的变故令阿曼达渐渐远离了道森,而道森则在一场突发意外中失手杀人,锒铛入狱。得知了道森入狱的消息,善良的阿曼达前去探望,然而,自认为配不上阿曼达的道森避而不见,久而久之,阿曼达只能放弃。
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琴(法米克·詹森 Famke Janssen 饰)的死亡在X战警中造成了持续的影响,斯科特和金刚狼罗根(休•杰克曼 Hugh Jackman 饰)恍然若失。学院的教学任务落在了风暴女(哈莉•贝瑞 Halle Berry 饰)和金刚狼等人的肩上,异种人在这里才能得到身份的认同。某公司从一名异种人儿童的基因中提取出了还原变异的X基因的“解药”,可以令异种人的身体与常人无异,解药的问世在异种人中引起了强烈反响,万磁王(伊安•麦克莱恩 Ian McKellen 饰)四处联系不愿改变体质的异种人,试图用暴力反抗人类社会的不公平待遇。金刚狼等人发现琴并未死去,而且她被唤醒的第二重人格拥有极为强大的力量,X教授(帕特里克•斯图尔特 Patrick Stewart 饰)和万磁王各自争取琴,她成为了改变异种人世界的关键人物…
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十八岁的伊恩(乔什·朱克曼 Josh Zuckerman 饰)一直被好友奚落为“美国最后一个处男”,他一直被发好人卡,泡妞技术还不如14岁的弟弟。在网上认识一个叫“DANIELLE”的女孩后,似乎转机到来了,对方答应只要他前往诺克斯维尔市见他,就会和他发生关系。带着破处的愿望,伊恩与两个好友——万人迷兰斯(克拉克·杜克 Clark Duke 饰)和假小子费莉西亚(阿曼达·克鲁 Amanda Crew 饰)一起上路了。其实费莉西亚是伊恩一直很有好感的女孩,但是她似乎一直钟情兰斯,三个人同行一路,遇到各种爆笑奇事,也渐渐发现自己心底真正的情感需求…